PATHFINDER 2：一管血早筛多种癌症，3.5万人验证特异性99.6%、阳性预测值60.3%

核心要点

• 问题：多数致命癌症缺乏指南推荐的筛查手段，美国指南筛查仅能检出约 14% 的癌症；胰腺癌、卵巢癌、肝癌、胆管癌等致死率高的癌种往往确诊即晚期、失去根治机会。
• 方法：GRAIL 公司的 Galleri 多癌早筛检测通过靶向甲基化测序分析血液中的游离 DNA（cfDNA），用机器学习识别癌症信号并预测癌症信号来源（CSO）；PATHFINDER 2 是一项注册性、前瞻、多中心干预研究。
• 结果：入组 35,878 人、32,007 人完成 12 个月评估；特异性 99.64%、阳性预测值 60.3%、癌症来源定位准确率 91.3%；加入常规筛查后筛查检出癌症增加 6.5 倍，检出的新发癌中 53.0% 为 I–II 期。
• 意义：为尚无筛查手段的癌种提供了"一管血早筛"的可能，是"医疗AI评估验证"在真实人群中的一次大规模实践；但该研究非随机、无对照组，尚不能证明降低晚期癌症或死亡风险。
• 原文：Performance and safety of a multi-cancer early detection test: the PATHFINDER 2 study，Nature Medicine，2026-09-22

1. 多癌早筛的临床挑战：多数致命癌种无筛查、确诊即晚期

早期发现是改善癌症生存的关键，但现实是：绝大多数癌症类型并没有指南推荐的筛查手段。目前美国常规筛查只覆盖乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、肺癌等少数癌种，据研究估算，指南筛查仅能检出约 14% 的癌症，而缺乏筛查手段的癌种（胰腺癌、卵巢癌、肝癌、胆管癌等）恰恰贡献了高达七成的癌症死亡。

这些"查不出来的癌"往往直到出现症状才被发现，确诊时已进展到中晚期，失去根治机会。以胰腺癌为例，多数患者就诊时肿瘤已远处转移，五年生存率长期徘徊在低位。要破解这道坎，关键在于找到一种能"一次覆盖多种癌症"的筛查手段，把检出窗口前移。

液体活检（liquid biopsy）提供了新思路：肿瘤细胞会向血液中释放携带特定化学信号的游离 DNA（cell-free DNA，cfDNA），通过分析这些信号，理论上可以"一管血"同时探测多种癌症。问题在于，这种多癌早筛（multi-cancer early detection，MCED）检测究竟准不准、安不安全、会不会带来大量不必要的侵入性检查——这正是 PATHFINDER 2 研究想用大样本人群数据回答的问题。

2. PATHFINDER 2 的核心创新：把"评估验证"做到 3.5 万人规模

研究由俄勒冈健康与科学大学（OHSU）Knight 癌症研究所的 Nima Nabavizadeh 领衔，联合 Mayo Clinic 等多家中心完成，2026 年 9 月 22 日在线发表于 Nature Medicine。这是一项注册性（registrational）、前瞻、多中心、干预性研究（临床试验号 NCT05155605），针对的是 GRAIL 公司研发的 Galleri 多癌早筛检测。创新体现在三点。

第一，规模与人群的代表性。研究在 2021 年 12 月至 2024 年 7 月间入组 35,878 名 50 岁及以上、无癌症临床疑似的参与者，覆盖美国和加拿大，是迄今北美最大的干预性 MCED 研究。参与者入组前 3 年内无癌症诊断或治疗，贴近真实筛查目标人群。

第二，把"性能 + 安全"作为共同主要终点。它不只报告检测准不准，还系统评估了阳性结果引发的后续诊断行为——有多少人接受了侵入性操作、是否出现不良事件、焦虑情绪如何变化，把"医疗AI评估验证"从离线准确率推进到真实临床闭环。

第三，用癌症信号来源（CSO）预测引导诊断。检测在发现癌症信号后，还能预测肿瘤最可能发生的部位，指导医生做有针对性的检查，避免盲目排查。

3. 技术原理：cfDNA甲基化签名 + 机器学习预测癌症来源

Galleri 检测的核心机制可概括为"测甲基化 + 机器学习判读"。第一，通过靶向甲基化测序（targeted methylation sequencing）分析血液中的 cfDNA——肿瘤细胞死亡后会释放带有异常甲基化模式的 DNA 片段，甲基化（methylation）是 DNA 上的一种化学修饰，能反映细胞的来源与状态。第二，机器学习算法学习健康细胞与癌细胞的甲基化签名差异，判断样本中是否存在"癌症信号"。第三，若检测到信号，算法进一步预测癌症信号来源（Cancer Signal Origin，CSO），提示肿瘤最可能位于哪个或哪两个器官，从而引导后续诊断。

需要厘清一点：Galleri 是一款处方检测，目前由 CLIA 认证、CAP 认可的实验室提供，尚未获得美国 FDA 的批准。论文报告的是一项评估该检测性能与安全性的临床研究，而非"已获批产品"的上市宣称；它测的是"发现癌症信号"的能力，不能替代确诊，阳性结果仍需影像或病理进一步确认。

4. 数据说话：特异性99.6%、阳性预测值60%、检出增加6.5倍

论文以描述性分析呈现主要结果（无假设检验），核心数据如下。

在 32,007 名完成 12 个月评估的参与者中，287 人（0.9%）得到阳性信号，其中 173 人最终确诊癌症，阳性预测值 60.3%；特异性 99.64%，意味着假阳性率仅约 0.36%。检出的 151 例新发原发癌中，80 例（53.0%）为 I–II 期，107 例（70.9%）为 I–III 期；这些早期癌中 71.2% 没有 USPSTF A/B 级筛查建议。把 Galleri 叠加到常规筛查后，筛查检出癌症的数量增加了 6.5 倍。安全性方面，在 35,335 名可分析参与者中仅 213 人（0.6%）因阳性结果接受了侵入性操作，其中 90.5% 为非手术，研究期间无严重研究相关不良事件。

值得注意的是，全癌种 12 个月敏感度只有 39.3%，意味着相当一部分癌症（假阴性 267 例）并未被检出；敏感度更高的是预设的 12 种致死癌亚组（69.8%）。这提示 MCED 检测更适合作为现有筛查的补充，而非替代。

5. 从实验室到临床：应用前景与局限

可能的应用场景包括：为胰腺癌、卵巢癌、肝癌、胆管癌等目前无筛查手段的癌种提供早筛可能；作为乳腺癌、结直肠癌等常规筛查的补充，提高整体检出率；在高风险人群（家族史、遗传易感性）中用于早期风险分层。CSO 预测准确率 91.3%，也有望显著缩短阳性结果的诊断路径——论文显示从阳性到诊断解决的中位时间约 48 天。它与本站此前解读的平扫CT+AI筛查食管癌的 EAGLE、腹部CT通用诊断AI RADAR同属癌症早筛方向，只是从"影像"换到了"血液"这条赛道。

局限至少三条。其一，该研究非随机、无对照组，只能描述性能，不能证明使用检测能降低晚期癌症发生率或癌症死亡率，论文也明确"需要随机试验和更长随访来评估临床效用”。其二，全癌种敏感度仅 39.3%，存在漏检，阴性结果不能排除患癌可能；且部分早期检出可能来自结直肠癌等本可常规筛查的癌种，增量价值因卫生体系而异。其三，检测尚未获 FDA 批准，多位作者受雇于 GRAIL 公司，存在利益冲突，性能结果需独立重复验证。

6. 结论与产业启示

PATHFINDER 2 给出一个关键信号：多癌早筛检测在 3.5 万人规模的真实人群中表现出 99.64% 的特异性和 60.3% 的阳性预测值，叠加常规筛查后检出癌症增加 6.5 倍，且侵入性随访率低、无严重不良事件，为"一管血早筛多种癌症"提供了迄今最有力的安全性证据之一。

对医疗AI产业有三点可执行建议：一是把 MCED 类检测定位为"补充而非替代"现有筛查，重点瞄准尚无筛查手段的致命癌种，用阳性结果引导、而非盲目扩大侵入性检查；二是建立"性能 + 安全"双终点的评估范式，把假阳性带来的后续检查负担和患者焦虑一并纳入评估，这正是"医疗AI评估验证"应有的完整闭环；三是坚持用随机对照试验补齐临床效用证据，用死亡率、晚期癌症发生率等硬终点说话，避免以"检出更多癌"替代"活得更久”。对医疗AI从业者而言，可靠的"医疗AI解决方案"应经得起真实人群的长期检验，而非止步于离线准确率。

相关问题

Q：这个多癌早筛检测现在能直接用于临床吗？

A：尚未获批。Galleri 是一项处方检测，由 CLIA/CAP 认证实验室提供，但还未获得美国 FDA 批准。PATHFINDER 2 报告的是性能与安全性证据，正式临床推广仍需监管审批，且需要随机试验证明其能降低晚期癌症或死亡率。

Q：它会替代现有的癌症筛查（如肠镜、乳腺钼靶）吗？

A：不会。它被定位为常规筛查的补充，尤其针对胰腺癌、卵巢癌等无筛查手段的癌种。全癌种敏感度仅 39.3%，阴性结果不能排除患癌，现有筛查仍应照常进行。

Q：这项研究测的是完整产品，还是实验室模型？

A：测的是 GRAIL 的 Galleri 检测（一款真实存在的商业检测）在真实人群中的性能与安全，但论文是描述性、非随机的注册性研究，且该检测尚未获批。它评估的是"检测能否发现癌症信号”，而非"能否改善生存结局"。

参考文献

1. Nabavizadeh N, McDonnell C, Kurbegov D, et al. Performance and safety of a multi-cancer early detection test: the PATHFINDER 2 study. Nature Medicine. 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04618-w
2. Klein EA, Richards D, Cohn A, et al. Clinical validation of a targeted methylation-based multi-cancer early detection test using an independent validation set. Annals of Oncology. 2021;32:1167–1177. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.05.806
3. Liu MC, Oxnard GR, Klein EA, et al. Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA. Annals of Oncology. 2020;31:745–759. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.02.011

本文基于 Performance and safety of a multi-cancer early detection test: the PATHFINDER 2 study 的独立解读，仅供学术交流，不构成临床建议。